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Feb 07, 2024

Complexes polypyridyliques dinucléaires et mononucléaires de métal (II) contre le médicament

Malaria Journal volume 21, Numéro d'article : 386 (2022) Citer cet article 1423 Accès 2 Détails Altmetric Metrics Le paludisme reste l'une des maladies parasitaires les plus virulentes et les plus mortelles au monde,

Malaria Journal volume 21, Numéro d'article : 386 (2022) Citer cet article

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Le paludisme reste l’une des maladies parasitaires les plus virulentes et les plus mortelles au monde, notamment en Afrique et en Asie du Sud-Est. La présence généralisée de souches de Plasmodium falciparum résistantes à l’artémisinine dans la sous-région du Grand Mékong est alarmante. Cela entrave les économies nationales et constitue également un inconvénient majeur dans le contrôle et l'élimination efficaces du paludisme dans le monde. Il est clair qu’un médicament antipaludique efficace est nécessaire de toute urgence.

Les complexes dinucléaires et mononucléaires de cuivre (II) et de zinc (II) ont été synthétisés en solution éthanolique et caractérisés par diverses mesures physiques (FTIR, analyse élémentaire CHN, solubilité, ESI-MS, UV-Visible, conductivité et moment magnétique, et RMN). . La structure cristalline aux rayons X du complexe de dicuivre (II) a été déterminée. Les activités hémolytiques in vitro de ces complexes métalliques ont été évaluées spectroscopiquement sur du sang B+ tandis que la puissance antipaludique a été réalisée in vitro sur le Plasmodium falciparum 3D7 (Pf3D7) sensible aux médicaments au stade sanguin et le Plasmodium falciparum IPC5202 (Pf5202) résistant à l'artémisinine avec un colorant fluorescent. . Le mode d'action des complexes métalliques a été étudié pour déterminer la formation d'espèces réactives de l'oxygène à l'aide de colorants PNDA et DCFH-DA, la dépolarisation JC-1 du potentiel de membrane mitochondriale, l'inhibition du protéasome 20S du paludisme avec un lysat parasitaire et des études morphologiques utilisant des colorants de Giemsa et Hoechst.

Les complexes de cuivre (II) ont montré un pouvoir antipaludique contre Pf3D7 et Pf5202 dans une plage submicromolaire à micromolaire. Les complexes de zinc(II) étaient efficaces contre Pf3D7 avec un excellent indice thérapeutique mais rencontraient une résistance totale contre Pf5202. Parmi les quatre, le complexe dinucléaire du cuivre (II) était le plus puissant contre les deux souches. Les complexes de zinc (II) n'ont provoqué aucune hémolyse des globules rouges, tandis que les complexes de cuivre (II) ont induit une hémolyse accrue avec l'augmentation de la concentration. D'autres études mécanistiques des deux complexes de cuivre (II) sur les souches Pf3D7 et Pf5202 ont montré l'induction de ROS, l'inhibition du protéasome paludéen 20S, la perte du potentiel de membrane mitochondriale et des caractéristiques morphologiques indiquant l'apoptose.

Le dinucléaire [Cu(phen)-4,4′-bipy-Cu(phen)](NO3)4 est très puissant et peut vaincre la résistance totale du Pf5202 à la chloroquine et à l’artémisinine. Les trois autres complexes de cuivre (II) et de zinc (II) n’étaient efficaces que contre le Pf3D7 sensible au médicament, ce dernier ne provoquant aucune hémolyse des globules rouges. Leur mode d'action implique plusieurs cibles.

L'OMS a signalé environ 241 millions de cas de paludisme dans le monde dans 85 pays d'endémie, avec un nombre estimé de décès dus au paludisme en 2020 [1]. La situation est aggravée par la propagation de la résistance aux médicaments, même aux thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT), et par l'émergence indépendante de mutations kelch13, qui sont à l'origine de la résistance à l'artémisinine [2]. En raison de l’élimination croissante d’un plus grand nombre de membres du cocktail de médicaments de l’ACT, en raison de la résistance aux médicaments, il existe un besoin urgent de découverte de nouveaux médicaments antipaludiques.

Le développement de complexes métalliques est une conception alternative intéressante de médicaments en raison de leurs possibilités structurelles et physico-chimiques uniques qui ne peuvent pas être atteintes par des molécules organiques, et ces médicaments métallo antipaludiques offrent une solution potentielle à la résistance aux médicaments [3,4,5,6,7] . Parmi quatre complexes cationiques à ligands mixtes, le (N-benzoyl-N′,N′-di(2-hydroxyéthyl)thiouréato)(4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridyl)platine(II) Le chlorure était fortement actif contre les souches de paludisme sensibles à la chloroquine et résistantes à la chloroquine [8]. Parmi la liste des différents complexes métal-chloroquine, trois des six testés ont montré une plus grande activité antipaludique contre la souche de paludisme résistante à la chloroquine [9]. Dans une autre étude, la puissance de l’un des complexes de cuivre(II) testés était 32 fois supérieure à celle de la chloroquine et 260 fois supérieure à celle d’un autre médicament antiprotozoaire, le toltrazuril, suggérant que les complexes de cuivre sont de bons candidats [3]. En comparaison, un composé principal [(η5-C5R5)Ru(PPh3)(phen)][PF6] était seulement moins de 2 fois plus puissant que la chloroquine dans Pf3D7, une souche de Plasmodium falciparum sensible à la chloroquine/artémisinine, mais il était pas aussi efficace que la chloroquine ou la dihydroartémisinine contre la souche résistante à l'artémisinine Pf5202 [7].