Nouvelles

Jun 01, 2023

TDP

Nature (2023)Citer cet article 3754 Accès 55 Détails Altmetric Metrics L'assemblage anormal de la protéine 43 de liaison à l'ADN TAR (TDP-43) dans les cellules neuronales et gliales caractérise presque tous les cas de

Nature (2023)Citer cet article

3754 Accès

55 Altmétrique

Détails des métriques

L'assemblage anormal de la protéine 43 de liaison à l'ADN TAR (TDP-43) dans les cellules neuronales et gliales caractérise presque tous les cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et environ la moitié des cas de dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT)1,2. Le rôle causal de l'assemblage du TDP-43 dans la neurodégénérescence est mis en évidence par des mutations faux-sens héréditaires dominantes du TARDBP, le gène codant pour le TDP-43, qui favorisent l'assemblage et donnent naissance à la SLA et au FTLD3,4,5,6,7. Au moins quatre types (A – D) de FTLD avec pathologie TDP-43 (FTLD-TDP) sont définis par des distributions cérébrales distinctes de TDP-43 assemblé et sont associés à différentes présentations cliniques de démence frontotemporale8. Nous avons précédemment montré, par cryomicroscopie électronique, que le TDP-43 s'assemble en filaments amyloïdes dans la SLA et le FTLD-TDP9 de type B. Cependant, les structures du TDP-43 assemblé en FTLD sans ALS restent inconnues. Nous rapportons ici les structures de microscopie cryoélectronique du TDP-43 assemblé provenant du cerveau de trois individus présentant le type le plus courant de FTLD-TDP, le type A. Le TDP-43 a formé des filaments amyloïdes avec un nouveau pli qui était le même d'un individu à l'autre, indiquant que ce pli peut caractériser le FTLD-TDP de type A. Le pli ressemble à un insigne en chevron et est différent du pli en forme de double spirale de l'ALS et du FTLD-TDP de type B, établissant que les plis filamentaires distincts du TDP-43 caractérisent différentes conditions neurodégénératives. Les structures, en combinaison avec la spectrométrie de masse, ont conduit à l'identification de deux nouvelles modifications post-traductionnelles du TDP-43 assemblé, la citrullination et la monométhylation du R293, et indiquent qu'elles pourraient faciliter la formation de filaments et la variation structurelle observée dans les filaments individuels. Les structures des filaments TDP-43 du FTLD-TDP de type A guideront les études mécanistiques de l'assemblage du TDP-43, ainsi que le développement de composés diagnostiques et thérapeutiques pour les protéinopathies TDP-43.

La protéine de liaison à l'ADN TAR 43 (TDP-43) est une protéine de liaison à l'ARN exprimée de manière omniprésente et jouant divers rôles dans le traitement de l'ARN. Il réside principalement dans les granules de ribonucléoprotéines nucléaires, mais subit également une navette nucléocytoplasmique pour participer aux granules de ribonucléoprotéines cytoplasmiques10. La partie amino-terminale de TDP-43 comprend un domaine DIX (échevelé et axine), un signal de localisation nucléaire et des motifs de reconnaissance d'ARN en tandem (RRM). La partie carboxy-terminale comprend un domaine de faible complexité (LCD) intrinsèquement désordonné, qui contient des régions enrichies en glycine, en résidus hydrophobes, en glutamine et en asparagine (Q/N). Le domaine DIX, les RRM et les LCD contribuent tous à l'association du TDP-43 avec les granules de ribonucléoprotéines et l'ARN10,11.

Dans la maladie, le TDP-43 complet et les fragments C-terminaux (CTF) anormalement tronqués s'assemblent et sont ubiquitylés et phosphorylés 1,2. Les assemblages ont des morphologies granulofilamenteuses, avec des diamètres de 10 à 15 nm (réf. 9, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19). Ils se lient mal au colorant amyloïdophile thioflavine-S20. Les structures de microscopie cryoélectronique (cryo-EM) de TDP-43 assemblé à partir des cortex préfrontal et moteur de deux individus atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de dégénérescence lobaire frontotemporale de type B avec pathologie TDP-43 (FTLD-TDP) ont montré de l'amyloïde. filaments avec un pli identique en forme de double spirale (pli double spirale)9. Le noyau ordonné de ces filaments est formé par la moitié N-terminale de l'écran LCD (G282 – Q360), les régions flanquantes formant une couche floue.

Les structures du TDP-43 assemblé dans d'autres conditions neurodégénératives étaient inconnues. Une récente étude cryo-EM impliquant quatre individus atteints de FTLD-TDP de types A à D en l'absence de SLA n'a pas trouvé de filaments amyloïdes de TDP-43 et a rapporté que les filaments de la protéine transmembranaire 106B (TMEM106B) caractérisent plutôt le FTLD-TDP21. Cependant, d’autres études ont montré que les filaments TMEM106B s’accumulent dans le cerveau humain de manière dépendante de l’âge dans de nombreuses maladies neurodégénératives, notamment les tauopathies et les synucléinopathies, ainsi que chez les individus neurologiquement normaux22,23,24,25.